Huperzinas A, Lycopodiaceae šeimos augalas, plačiai naudojamas tradicinėje kinų medicinoje gydant plaučių uždegimą, plaučių abscesą, hemoptizę dėl per didelio krūvio, kraujavimą iš hemorojaus ir trauminius sužalojimus. Huperzinas A, veiklioji medžiaga, kruopščiai ekstrahuota iš Huperzine A fenolinės dalies, ne tik paveldi visapusį Huperzine A-karščiavimą mažinantį, hemostazinį, sausgyslių-regeneravimo, drėgmę šalinantį ir kraują-stazuojantį{4}}pašalinantį{5} poveikį, bet ir demonstruoja savo unikalią vertę klinikiniais tikslais.
1993 m. Huperzine A gavo JAV maisto ir vaistų administracijos (FDA) rinkodaros leidimą, o tai yra svarbus įvykis, žymintis jo oficialų klinikinį naudojimą. 1996 m. mano šalis taip pat įtraukė jį į II klasės naujų vaistų sąrašą, ypač skirtą Alzheimerio ligai (AD) gydyti, ir tapo antrosios kartos acetilcholinesterazės inhibitorių atstovu.
Huperzinas A turi mažą santykinę molekulinę masę ir didelį tirpumą lipiduose, todėl jis lengvai pereina kraujo{0}}smegenų barjerą ir patenka į centrinę nervų sistemą, daugiausia pasiskirstydamas pagrindinėse smegenų srityse, pvz., priekinėje skiltyje, smilkininėje skiltyje ir hipokampe. Jo farmakologinis poveikis pasižymi įvairiomis tikslinėmis savybėmis: ne tik slopina acetilcholinesterazės aktyvumą, bet ir antagonizuoja oksidacinį stresą bei apoptozę, kurią sukelia neurocitotoksiniai agentai, tokie kaip -amiloido peptidas (A) ir vandenilio peroksidas. Be to, huperzinas A skatina ne -amiloidinį denatūravimą ir -amiloido pirmtako baltymo (APP) skaidymą -sekretaze, aktyvindamas proteinkinazės C (PKC) signalizacijos kelią, gamindamas sAPP ir taip sumažindamas A -sukeliamą toksiškumą. Pažymėtina, kad sAPP turi didelį skatinantį poveikį ląstelių proliferacijai, aksonų augimui ir neuronų apsaugai.
Farmakologinis veikimo mechanizmas: Huperzinas A demonstruoja savo unikalų gydomąjį poveikį, atlikdamas daugybę sudėtingų farmakologinių veiksmų. Pirma, jis gali lengvai pereiti kraujo{1}}smegenų barjerą ir patekti į centrinę nervų sistemą, daugiausia pasiskirstydamas pagrindiniuose smegenų regionuose, pvz., priekinėje skiltyje, smilkininėje skiltyje ir hipokampe. Ši pasiskirstymo charakteristika leidžia huperzinui A veiksmingai slopinti acetilcholinesterazės aktyvumą ir taip pagerinti Alzheimerio liga sergančių pacientų pažinimo funkciją.
Be to, huperzinas A pasižymi daugybe{0}}tikslinių veiklų, ne tik antagonizuoja oksidacinį stresą ir apoptozę, kurią sukelia neurocitotoksiniai agentai, tokie kaip -amiloido peptidas (A) ir vandenilio peroksidas, bet ir skatina ne-amiloido denatūravimą ir skaidymą {APP}proteinų {{3}prekursortasamine (4}) baltymų kinazės C (PKC) signalizacijos kelio aktyvavimas. Šis procesas gamina sAPP – medžiagą, kuri žymiai skatina ląstelių dauginimąsi, aksonų augimą ir neuronų apsaugą, taip dar labiau sustiprindama terapinį huperzino A poveikį.
1. Anti-acetilcholinesterazės poveikis: Huperzinas A gali selektyviai slopinti acetilcholinesterazę ir taip sumažinti acetilcholino hidrolizę. Suaktyvindamas N receptorius arba M receptorius presinapsinėje membranoje ir antagonizuodamas M receptorius postsinapsinėje membranoje, huperzinas A gali sustiprinti cholino funkciją. Be to, jis gali papildyti acetilcholino pirmtakus, padidindamas acetilcholino sintezę ir taip sužadindamas cholinerginius neuronus. Šie mechanizmai veikia kartu, kad pagerintų mokymosi ir atminties gebėjimus bei pagerintų AD sergančių pacientų pažinimo ir elgesio funkcijas. Acetilcholinesterazės neuronų sinapsiniame plyšyje huperzinas A reikšmingai slopina acetilcholinesterazę, padidindamas acetilcholino koncentraciją ir tokiu būdu parodydamas didesnį kognityvinių sutrikimų ir atminties sumažėjimo poveikį AD sergantiems pacientams.
2. Antioksidacinis poveikis
-sukeltas oksidacinis stresas yra toksiškas nervų ląstelėms ir sukelia apoptozę. Tyrimai parodė, kad atliekant AD pacientų smegenų audinio skrodimo tyrimus, lipidų peroksidacijos lygis tokiuose regionuose kaip hipokampas, piriforminis branduolys ir migdolinis kūnas žymiai padidėja, o superoksido dismutazės ir katalazės aktyvumas žymiai sumažėja. Tačiau Zhang ir kt. nustatė, kad huperzinas A gali pagerinti nervų ląstelių išgyvenimą, sustiprinti anti-peroksidazių (pvz., glutationo peroksidazės, superoksido dismutazės ir peroksidazės) aktyvumą ir veiksmingai sumažinti lipidų peroksidacijos produktų, tokių kaip malondialdehidas, gamybą.
3. APP baltymų metabolizmo reguliavimas ir nervų ląstelių apsauga
APP metabolizmas vyksta dviem pagrindiniais būdais. Vienas iš būdų yra ne-amiloido degeneracijos kelias, kai -sekretazė ir -sekretazė suardo APP, sukurdamos membraną-surištą APP (CTF-C83) ir tirpią APP (sAPP). Pažymėtina, kad CTF-C83 turi A seką, o sAPP pasižymi neuroprotekciniu ir trofiniu poveikiu, skatina ląstelių proliferaciją ir aksonų augimą bei slopina ląstelių pažeidimą, kurį sukelia intracelulinis kalcio perteklius, taip padedant sulėtinti Alzheimerio ligos (AD) progresavimą. Kitas būdas yra amiloido degeneracijos kelias, kai -sekretazė ir -sekretazė veikia kartu, kad galiausiai gamintų A .
Tyrimai parodė, kad acetilcholinas, prisijungęs prie M1 arba M3 acetilcholino receptorių, gali suaktyvinti intracelulinį PLC-PKC signalizacijos kelią. Tirozino PKC fosforilinimas aktyvina sekretazes, taip padidindamas sAPP sekreciją. Eksperimentai parodė, kad huperzinas A gali suaktyvinti PKC signalizacijos kelią, taip suaktyvindamas -sekretazę, skatindamas ne-amiloidinę APP degeneraciją, gamindamas daugiau sAPP ir slopindamas A gamybą. Taip yra dėl huperzino A jungimosi su acetilcholinesterazę supančiomis vietomis, o tai trukdo formuotis acetilcholinesterazės -A kompleksui ir taip sumažina A - sukeliamą toksiškumą.
4. Anti-apoptotinis poveikis Shi Qinghai ir kt. tyrimai. parodė, kad huperzinas A gali palengvinti hipokampo neuronų apoptozę, sukeltą ūminės hipotenzijos ir hipoksijos žiurkėms, sumažindamas pro-apoptotinio faktoriaus Bax ekspresiją ir kartu padidindamas anti-apoptozinio faktoriaus Bcl-2 lygį. Ši išvada rodo, kad huperzinas A gali padėti pagerinti žiurkių modelių erdvinį mokymąsi ir atminties gebėjimus.
Klinikinis taikymas Huperzinas A, kaip vaistas, turintis didelį anti-apoptotinį poveikį, sulaukia vis didesnio dėmesio klinikinėje praktikoje. Reguliuodamas pro-apoptotinio faktoriaus Bax ir anti-apoptotinio faktoriaus Bcl-2 pusiausvyrą, jis veiksmingai palengvina hipokampo neuronų apoptozę, sukeltą ūminės hipotenzijos ir hipoksijos, taip pagerindamas žiurkių modelių erdvinį mokymąsi ir atmintį. Šis tyrimas suteikia tvirtą paramą klinikiniam huperzino A taikymui ir, tikimasi, pasiūlys naujų susijusių ligų gydymo galimybių. 1. AD (Alzheimerio ligos) gydymas: Kalifornijos universiteto San Francisko medicinos mokyklos Neurologijos departamento atliktame daugiacentriame atsitiktinių imčių kontroliuojamame tyrime dalyvavo 210 lengva ar vidutinio sunkumo AD sergančių pacientų. Jie buvo atsitiktinai suskirstyti į tris grupes po 70 pacientų, vartojusių placebą, huperziną A (200 ug du kartus per dieną) arba huperziną A (400 ug) mažiausiai 16 savaičių. Galiausiai tyrimą baigė 177 pacientai. Rezultatai neparodė reikšmingo ADAS-Cog balų pagerėjimo 200 ug grupėje, o 400 ug grupėje ADAS-Cog balai padidėjo 2,27 taško, o atitinkamoje placebo grupėje sumažėjo 0,29 taško.
Be to, Qiu Weidong ir kt. atliko daugiacentrį atsitiktinių imčių dvigubai aklą kontroliuojamą tyrimą, kuriame dalyvavo 202 AD pacientai iš 15 centrų visoje šalyje. Jie buvo atsitiktinai paskirti 12 savaičių vartoti huperziną A arba placebą. Huperzino A grupėje buvo 100 pacientų, o placebo grupėje – 102 pacientai. Vertinimai buvo atliekami kas 6 savaites. Tyrimai parodė, kad huperzinas A gali žymiai pagerinti kognityvines funkcijas, elgesio ir nuotaikos sutrikimus, kasdienę veiklą ir bendrą Alzheimerio liga (AD) sergančių pacientų funkciją ir rodo gerą saugumą.
2. Pagyvenusių pacientų pooperacinio kognityvinio atsigavimo skatinimas
Huperzinas A taip pat parodė reikšmingą poveikį gerinant pooperacinę pažinimo funkciją vyresnio amžiaus pacientams. Dviejuose atsitiktinių imčių kontroliuojamuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo atitinkamai 80 ir 100 vyresnio amžiaus pacientų, kuriems numatyta laparoskopinė operacija, prieš operaciją buvo skiriamas huperzinas A. Rezultatai parodė, kad vaistas veiksmingai sumažino pooperacinio pažinimo sutrikimo (POCD) dažnį vyresnio amžiaus chirurginiams pacientams ir sumažino neigiamą bendrosios anestezijos poveikį pažinimo funkcijai.
3. Su amžiumi{1}}susijusių neurodegeneracinių ligų kombinuotas gydymas
Huperzino A tablečių derinys su nimodipinu ir kitais vaistais žada suteikti naujų gydymo galimybių senyviems pacientams, sergantiems neurodegeneracinėmis ligomis. Huang Baorong ir kt. tyrimai. parodė, kad šis kombinuotas gydymo režimas gali žymiai pagerinti pacientų intelektinę būklę, veiksmingai kontroliuoti ir palengvinti demencijos simptomus ir yra ypač tinkamas kraujagysline demencija sergantiems pacientams, turintiems gerą klinikinį saugumą. Be to, kombinuotas gydymas huperzinu A ir buprofenu taip pat parodė didelį veiksmingumą senyviems pacientams, sergantiems kraujagysline demencija, žymiai pagerindamas jų hemoreologinius ir pažinimo parametrus.
Kombinuotos terapijos privalumai ir pritaikymas Huperzino A tablečių derinys su nimodipinu ir kitais vaistais suteikia naują gydymo metodą senyviems pacientams, sergantiems neurodegeneracinėmis ligomis. Ši kombinuota terapija ne tik žymiai pagerina pacientų pažinimo būklę, bet ir veiksmingiau kontroliuoja bei palengvina demencijos simptomus. Ypač pacientams, sergantiems kraujagysline demencija, šis gydymo metodas įrodė didelį klinikinį veiksmingumą ir saugumą. Be to, kombinuotas gydymas huperzinu A ir buprofenu taip pat įrodė puikų veiksmingumą senyviems pacientams, sergantiems kraujagysline demencija, žymiai pagerindamas jų hemoreologinius ir pažinimo parametrus.
